מחקרי Cardiovascular outcome בסוכרת – לאן הולכים מכאן?

בעשור האחרון, השתתפו ועדיין משתתפים למעלה מ – 190,000 מטופלים במחקרים אשר נועדו לבחון את התוצאים הקרדיו-וסקולריים של תרופות לטיפול בסוכרת.

המחקרים לא נועדו לבחון את היעילות הגליקמית של התרופות – זו כבר נבדקה במחקרים אשר קדמו לרישום של התרופה. מטרתם של מחקרים אלו, אשר נעשו ברובם לאחר הרישום של התרופה, הייתה לענות על הדרישה של ה – FDA להוכחה של בטיחות קרדיו-וסקולרית של תרופות אלו אשר ניתנות לאוכלוסייה אשר הינה בסיכון קרדיו-וסקולרי גבוה. עלותם של מחקרים אלו הינה גבוהה, היא גובה משאבים מרובים הן מצד חברות התרופות, הן מצד הרופאים וצוותי המחקר וכמו כן דורשת שיתוף פעולה רב של המטופלים. על כן, לאחר כעשור של קיומם של מחקרים אלו נבחנת מחדש חשיבותם, יעילותם, ואפשרויות חלופיות לקיים אותם.

ראשית, ברור כי אין להקל ראש גם בתוצאות "ניטרליות" של המחקרים כמו אלו אשר התקבלו בתרופות מקבוצת מעכבי ה - DPP4. מדובר בתרופות אשר רשומות למחלה אשר פוגעת ב-7% עד 10% מהאוכלוסייה העולמית וישנה חשיבות עצומה להוכחת הבטיחות של תרופות אלו.

בנוסף, ברור גם כי לא ניתן להסתמך על מטה-אנליזות של מחקרי הרישום של התרופה – כפי שהוכח במקרה של saxagliptin כאשר מחקרי הרישום הדגימו HR של 0.44 ואילו ה – HR של התוצא הראשוני במחקר ה – SAVOR היה 1.00.

המחקרים המאוחרים יותר - CANVAS, LEADER, SUSTAIN, EMPA-REG אשר הוכיחו הגנה קרדיווסקולרית – הצביעו על סיגנל אשר ייתכן מאד ולא היינו רואים, או לא היינו משוכנעים בקיומו אילולא מחקרים אלו, ועובדה זו תומכת בהמשך ביצוע של המחקרים.

עם זאת, ישנם מספר נקודות למחשבה בבואנו לתכנן את המחקרים הבאים:

1. מה ההשפעה של תרופות אלו על אנשים ללא established CVD? יש לשקול ביצוע מחקרים גם על אוכלוסיות אלו. מחקר ה – DECALRE ומחקר ה - REWIND כוללים אוכלוסייה גדולה של מניעה ראשונית ויסייעו לנו בהבנה של השפעות התרופות על אוכלוסייה זו. היה מעניין גם לבחון השפעה של תרופות על אוכלוסיית הטרום סוכרת – אם כי מגבלות כלכליות ומשך המחקר הנדרש הינן מגבלות לביצוע מחקרים אלו, ולא נראה כי יתבצעו בהעדר מימון ממשלתי. ייתכן כי העזרות במאגרי המידע הממוחשבים של החולים יסייעו בביצוע מחקרים יותר ארוכי טווח וכוללניים תוך צריכה של פחות משאבים.

2. האם יש מקום לבצע את המחקרים אל מול תרופה פעילה ולא כנגד פלצבו. לדוג' לבחון את ה – noniferiority מבחינה CV של תרופה כנגד תרופה אשר ידועה כמובילה להגנה CV. הדבר כמובן ידרוש הגדלה ניכרת של המדגם, בערך פי שלש ולא נראה כי יהיה ישים בשלב זה. עם זאת, יש מקום לשים לב להיבטים האתיים של קיום מחקר פעיל בתרופה מקבוצה מסוימת – כאשר במקביל למחקר אסור ליטול תרופה אחרת מאותה קבוצה – כאשר תרופה אחרת מאותה קבוצה הוכיחה כבר הגנה קרדיו-וסקולרית.

3. יש מקום לשקול מחקרים אשר בודקים במקביל שני תוצאים - רנדומיזציה כפולה כגון זו שנעשתה במחקר ה – ACCORD אשר בחן במקביל איזון סוכרת ולחץ דם וליפידים, או מחקר ה – ORIGIN אשר בחן לנטוס מול פלצבו במקביל לאומגה שלש מול פלצבו. באמצעות רנדומיזציה כפולה ניתן אולי לענות על שאלות אשר לא נוכל לענות עליהן בצורה אחרת כגון הבטיחות של מטפורמין מול פלצבו (בשונה מהמהחשבה המקובלת כ – 20-40% מהחולים במחקרים השונים לא היו מטופלים במטפורמין – אז ייתכן שיש מקום לרנדומיזציה ללא תרופה זו).

4. יש לשאוף לסטנדרטיזציה של ההגדרות של התוצאים בכדי לאפשר השוואה טובה יותר בין המחקרים השונים – לדוג' התוצאים הכלייתיים הוגדרו באופן שונה במחקרים השונים.

5. לצורך הבנה מנגנונית מעמיקה יותר של תוצאות המחקר יש לבקש הסכמה מדעת מהמטופלים ליצירת מאגרים ביולוגיים של סרום, DNA ואולי אף מיקרוביום.

לסיכום, ה – CVOT’s של "הדור הראשון" תרמו רבות לקידום ההבנה של תהליכי מחלה ואיתרו אפקטים אשר לא בטוח אשר היינו רואים אותם בנסיבות אחרות. עם זאת, יש מקום לתכנן היום את מחקרי ה"דור השני" אשר יתבססו על התובנות מהמחקרים הקיימים.

צפו בהרצאתה של ד"ר אביבית כהן: