רפואה מותאמת אישית בסוכרת מסוג 2 – האם העתיד כבר כאן?

ההגדרה של רפואה מותאמת אישית – Personalized Medicine: בחירה אישית של הטיפול על סמך הפנוטיפ והגנוטיפ על מנת להעניק את הטיפול המתאים לחולה המתאים בזמן המתאים. האם כבר הגיעה השעה לשימוש ברפואה מותאמת אישית בחולי סוכרת סוג 2?

דוגמא לשימוש בבדיקות גנטיות הינה אבחון צורות שונות של סכרת מונוגנית. תחום זה התפתח מאד בשני העשורים האחרונים עם גילוי של מוטציות רבות. אבחנה של סוג הסוכרת המונוגנית מאפשרת במקרים רבים מתן של טיפול יעיל מותאם אישית. יחד עם זאת, מדובר במחלות נדירות יחסית ששכיחותן 2-4% מכלל חולי הסוכרת. מה בדבר החולים האחרים? יש לזכור שהגנטיקה של סוכרת סוג 2 היא סבוכה. מדובר במחלה פוליגנית שבה לכל אחד מהווריאנטים הגנטיים תרומה קטנה וקיימת אינטראקציה סביבתית חזקה. בשנים האחרונות נעשו מס' עבודות שבהן בוצע genetic clusters שמבוססים על בדיקת גנים רבים פלוס מדדים קליניים. ב-debate שאורגן בכנס הציגה Miriam Udler מבוסטון עבודה שבה בשיטות כאלו אופיינו 5 תת-קבוצות, 2 שמאופיינות בחסר אינסולין ו-3 שמאפיינות בתנגודת מוגברת לאינסולין. הגישה כאן היא להסתכל על העשירון העליון של התפלגות הווריאנטים השונים באוכלוסייה.  שיטה זו נקראת polygenic risk score (PRS). ניתן לראות קורלציה בין PRS שונים והפנוטיפ. עבודה אחרת שפורסמה השנה מראה ששימוש בגישה דומה באנשים בסיכון גבוה לפתח סוכרת מנבא לא רק את הסטטוס הגליקמי אבל גם את הסיכון לפתח מיקרואלבומינוריה.

עבודה שפורסמה לפני 3 שנים וזכתה לעניין רב היא מחקר שנערך בסקנדינביה שכלל כ-9000 חולי מעל גיל 18 עם סוכרת חדשה. באנשים אלו נבדקו 6 פרמטרים קליניים: נוכחות נוגדן ל-GAD, דרגת ההיפרגליקמיה עם גילוי המחלה, גיל ההופעה, BMI ושני מדדים שמבוססים על בדיקות C-peptide   וגלוקוז להערכת מידת חסר אינסולין ותנגודת לאינסולין. בשימוש בפרמטרים אלו אופיינו 5 תת-קבוצות (clusters). שתי תת-קבוצות חשובות הן (SIDD) severe insulin deficient diabetes ו- severe insulin resistant diabetes (SIRD) שהיוו ביחד כשליש מכלל החולים. הממצאים החשובים של העבודה היו שחולים בשתי תת-קבוצות הללו פיתחו בשכיחות גבוהה סיבוכי סוכרת אבל הסיבוכים היו שונים: SIDD פיתחו בשכיחות גבוהה רטינופטיה ונוירופטיה ו-SIRD פיתחו בשכיחות גבוהה נפרופתיה ומחלה קורונרית. בעבודה שהוצגה בכנס, PRS הוסיף אינפורמציה בתת הקבוצות SIDD ו-SIRD. בקבוצה של SIDD היה PRS גבוה יותר שמאפיין חסר אינסולין ובתת-קבוצה של SIRD היה PRS גבוה יותר שמאפיין רגישות נמוכה לאינסולין.

הקשר בין תת הקבוצות וסיבוכים אושר במחקר שבוצע בגרמניה שכלל אמנם פחות חולים אך הבירור שנעשה היה מעמיק יותר וכלל למשל hyperinsulinemic euglycemic clamp והערכה מקיפה של מחלת הכבד השומני. בעבודה שהוצגה בכנס על-ידי חוקרת צעירה  Zaharia מהקבוצה הגרמנית אשר הרצתה במושב של "כוכבים מבטיחים", היא הראתה קשר בין SIRD ומחלת הכבד השומני, כולל מחלה מתקדמת עם פיברוזיס. בנוסף נמצא קשר בין האלל G בגן המקודד לחלבון בשם PNPLA3  שהיה קשור בתת קבוצה של ה-SIRD לעמידות מוגברת לאינסולין ברקמת השומן ולרמה גבוהה של חומצות שומן חופשיות  המצביע על פירוק מוגבר של רקמת השומן. ההיפותזה המקשרת היא שהווריאנט הנ"ל קשור לרמה גבוהה של חומצות שומן המגיעות מרקמת השומן לכבד ולכבד שומני. בעבודה של אותה קבוצה, נמצאה גם עליה בביו-מרקרים שונים הקשורים לרקמת השומן כולל 6IL- בתת הקבוצה של SIRD. ממצאים אלו מצביעים על מנגנון הקושר דיספונקציה של רקמת השומן וכבד שומני בתת הקבוצה של SIRD.

האם עבודות אלו שבהן משתמשים בשיטות מתקדמות על-מנת לאפיין תת-קבוצות של חולים עם סוכרת סוג 2 תורמות לטיפול בחולים? בהרצאה מצוינת ופרובוקטיבית של Griffin הוא הציג גישת נגד. הטיעון העיקרי שלו היה שהגישה של precision medicine  שמצריכה שימוש בשיטות מאד יקרות שהערך הקליני שלהן קטן איננה מוצדקת בשלב זה. עדיף לדבריו השקיע את אותם משאבים גדולים על-מנת להטמיע ולהנגיש בדיקות פשוטות שערכן ברור וידוע וטיפולים מוכחים באוכלוסייה כולה. הוא ציטט כהוכחה את התוצאות המצוינות שהראה מחקר STENO שבו טיפול מקיף לא רק בהיפרגליקמיה אלא גם במכלול גורמי הסיכון, הביא לירידה דרמטית בתמותה שנמשכה לאורך זמן.

המרצה השלישי Dennis הציג גישה אחרת של שימוש במדדים פשוטים כמו גיל, מין, BMI, HbA1C אשר נמצאה כבעלת יכולת טובה לחזות את התגובה הגליקמית בתגובה לתרופות שונות. יחד עם זאת חשוב לציין שהדגש בעבודותיו היה בעיקר חיזוי התגובה הגליקמית ולא  חיזוי ההשפעה על סיבוכי סוכרת.

נושא נוסף שהוזכר הוא התגובה האינדיבידואלית לטיפול תרופתי. בהרצאה שנתן Hiddo Lambers Heerspink הוא הציג את הנתונים ממחקרי RCT והדגיש שגם באלו שהראו ירידה מרשימה וסיגניפנקטית בתוצאים לבביים או כלייתיים, חלק מהחולים אינם מגיבים. לכן יש צורך לפתח מדדים טובים יותר על-מנת לחזות את התגובה של הפרט ולא של קבוצת החולים כולה.

לסיכום: ישנה חשיבות לאיבחון גנטי של סוכרת מונוגנית על צורותיה השונות, אבל מדובר במחלות נדירות יחסית. במרבית החולים עם סוכרת סוג 2, הגנטיקה תורמת מעט וחשיבותה העיקרית בהבנת מנגנוני ממחלה שיאפשרו בעתיד פיתוח טיפולים חדשים והתאמה טובה יותר. עבודות שבהן השתמשו בפרמטרים קליניים על מנת לאפיין תת-קבוצות cluster analysis הראו יכולת חיזוי טובה של סיבוכים. יחד עם זאת יש לגישה זו מס' חסרונות: החלוקה לא לוקחת בחשבון שינויים שחלים עם הזמן כמו למשל שינוי במשקל, התבססות על חלוקה דיכוטומית ולא על משתנים רציפים, בעיתיות בסטנדרטיזציה  של הבדיקות ועלויות.  כמו כן יש צורך במחקרי התערבות שיהיו מבוססים על חלוקה ל-clusters כדי לבחון אם האיפיון של תת-קבוצות מביא אכן להצלחה טיפולית טובה יותר.


צפו בהרצאתה של פרופ' קנובלר: