פרסומים בולטים מכנס ה-ADA – מחקר בסיסי ופרקטיקה קלינית

אנו נמצאים בתקופה מרגשת מבחינת הטיפול בסוכרת. חדשות לבקרים, מתפרסמים עוד ועוד גילויים על היתרונות ה-cardiorenal של תרופות אנטי-היפרגליקמיות. אולם, עם כל החשיבות של נושא זה, הוא לא חזות הכל בממלכת הסוכרת.

במהלך כנס ה-ADA הוצגו עבודות מעניינות נוספות מעולם משק הסוכר בפרט ומעולם ההפרעות המטבוליות בכלל. מכל השפע העצום של ההרצאות והסימפוזיונים, החלטתי ללקט מספר פרסומים בולטים, שיצאו לאור בשנה האחרונה, מתחום המחקר הבסיסי, ה-translational והקליני וכן מה-clinical practice היומיומי של כולנו.

המחקר הבסיסי וה-translational

The Insulin Receptor - האם האינסולין מתווך את האפקטים שלו רק דרך הקולטן על פני קרום התא או שיש לו גם אפקטים בתוך התא פנימה?

בעבודה מעניינת מהשנה האחרונה (Hancock ML, et al., Cell 177:722-736, 2019), החוקרים הצליחו להדגים שהקולטן לאינסולין יכול לעבור טרנסלוקציה מקרום התא אל גרעין התא. בגרעין הוא יוצר אינטראקציה עם ה-DNA, וכל זאת בתיווך של Host cell factor 1(HCF-1) וכן מספר פקטורי שיעתוק. כך האינסולין גורם לביטוי גנים במצבי בריאות וחולי.

Inflammation - מה תורם לתגובה הדלקתית במצב של השמנה? כידוע, יש תאי דלקת רבים ברקמת השומן והכבד במצב של השמנה. יש ביניהם תת קבוצות שונות. לא ברור עדיין כיצד חלקם עוברים טריגר לפרופליפרציה בתוך הרקמות הללו וכיצד חלק אחר מגויס מהדם אל השומן והכבד.

בעבודה (Jaitin DA, et al., Cell 178:686-698, 2019) מאומצת מאוד ששותפים לה גם מדענים ישראלים ממכון ויצמן, הצליחו לזהות LAM = Lipid Associated Macrophages, מתוך אוכלוסיית תאי הדלקת ברקמת השומן של עכברים ובני אדם. המאקרופאגים הללו מבטאים קולטן שומני בשם Trem 2, ויש להם פעילות עשירה בפגוציטוזה ובמטבוליזם שומנים. באופן מפתיע, מסתבר שאוכלוסיית מאקרופאגים אלה מגנה מפני השמנה נוספת ותנגודת לאינסולין על ידי פעילות נוגדת דלקת ונוגדת היפרטרופיה של תאי שומן.

Islets of Langerhans - בשנים האחרונות התקיים ויכוח אם ההשפעה הגליקמית החיובית של ההורמון האינקרטיני GLP-1 ברמת איי לנגרהנס, מקורה בפעילות אנדוקרינית, דהיינו הפרשת הורמון זה מתאי L במעי, או לחלופין בפעילות פאראקרינית, שמקורה בהפרשה מקומית באיים אלו בלבלב.

בשנה אחרונה פורסם מחקר בעכברים עם deletion of the proglucagon (Gcg) gene ברקמת המעי שלהם (Song Y, et al., Cell Metabolism 30:976-986, 2019). בעכברים אלה רמת GLP-1 בסרום ירדה, היתה הפרעה בסבילות לסוכר ופינוי המזון מהקיבה הואץ. לפיכך, התחזקה שוב הדעה שההשפעה הגליקמית העיקרית של ההורמון GLP-1 מקורה בהורמון שמופרש במעי ולא בלבלב.

תאי השומן - לאחר גירוי של ליפוליזה באדיפוציטים, איך הם "יודעים" לבחור במסלול של שריפת או אגירת חומצות השומן החופשיות?

ידוע שאפינפרין מגרה ליפוליזה וכן אוקסידציה של חומצות שומן אלו, כך שהן לא עוברות רה-אסטריפיקציה מחדש עם גליצרול. כעת מוצע מנגנון מעניין מאוד, לא גנומי, על ידי קבוצת חוקרים בראשותו של Alan R. Saltiel מסן דייגו, ארה"ב. קטכולאמינים נקשרים אל הקולטן שלהם בממברנת התא ומשפעלים מסלול תוך תאי, שבסופו מתבצעת פוספורילציה של STAT3. צעד אחרון זה מעכב את אנזים המפתח ברה-אסטריפיקציה של חומצות השומן, ה-GPAT. כך חומצות השומן מופנות למסלול של שריפה/ אוקסידציה בעקבות גירוי של קטכולאמינים.

רקמת השומן החום ומשק החלבון - תוספת חומצות האמינו Branched-chain amino acid (BCAA; valine, leucine and isoleucine) מגדילה energy expenditure, אולם באופן לא ברור הרמה שלהן דווקא גבוהה בבני אדם עם השמנה וסוכרת. כעת מוצע מנגנון מרתק, שבו רקמת השומן החום משמשת ממש כפילטר מטבולי לפינוי חומצות אמינו מסועפות (Yoneshiro T, et al., Nature (572:614-643, 2019. החלבון SLC25A44 נושא חומצות אמינו אלו לקטבוליזם בתוך המיטוכונדריה של השומן החום. כאשר חסר שומן חום, אין מספיק אוקסידציה של BCAA, ואז הפחתה בתרמוגנזה, בהוצאה אנרגטית, ומכאן נטייה להשמנה ולאי סבילות לסוכר.

תאי השריר ו-Cross-talk ביניהם ובין תאי בטא בלבלב - הוצגו מספר עבודות מעניינות על פקטור היפותלמי, שמוכר לנו בשם BDNF - Brain Derived Neurotrophic factor. מסתבר, שהוא מתפקד גם כ-myokine המופרש מרקמת שריר ונקשר לרצפטור בשם TrkB על פני תאי בטא בלבלב. חוסר רצפטור זה בעכברים גורם הפרעה בהפרשת אינסולין ובסבילות לסוכר (Fulgenzi G, et al., Nature Communications 11:1-18, 2020). ייצור BDNF על ידי השריר מאפשר גם הסתגלות מטבולית לצום בעכברים ממין נקבה אך לא ממין זכר (Yang X, et al., Science Signaling 12, 2019).

The Microbiome - הוצגה עבודה פורצת דרך על הקשר בין הטיפול בתרופה הוותיקה מטפורמין לבין תזונה ומיקרוביום. המחקר בוצע במודל של חיידקי אי קולי, המשמשים כמיקרוביום של התולעת C. elegans (Pryor R, et al., Cell 178:1299-1312, 2019). מחקר כזה עשוי להוביל להבנת יחסי הגומלין של תרופות רבות נוספות עם מרכיבי התזונה השונים והמיקרוביום.

חידושים בפרמקותרפיה - תוצאות ראשוניות של טיפול בציטוקין חדש בעכברים הוכיחו את יעילותו בשיפור הסבילות לסוכר, השמנה ועוד אפקטים מטבוליים חיוביים רבים, כמו בריאות העצם (Findeisen M, et al., Nature 574:63-68, 2019). ציטוקין זה, IC7Fc, הוא שעטנז של שני ציטוקינים, IL-6 ו-Ciliary Neurotropic Factor, יחד עם חלק FC של IGG.

המחקר הקליני

The beta cells - סוכרת מסוג 1 היא מחלה דגנרטיבית כרונית של תאי הבטא באיי לנגרהנס בלבלב. כבר שנים רבות מתקיים ניסיון אדיר למצוא תרופה למניעת המשך ההידרדרות הדגנרטיבית הזו בבני אדם, שהם בסיכון גבוה לפתח סוכרת מסוג 1. עד שנת 2019 לא היתה הצלחה יתרה. בשנה שעברה דווח שהנוגדן ל-anti CD3, Teplizumab, יכול להאט את קצב התפתחות סוכרת מסוג 1 בקרובי משפחה עם סיכון גבוה לסוכרת זו (NEJM 2019).

הפעם בכנס ה-ADA הוצג תקציר של קבוצת חוקרים מרחבי העולם על הניסיון החיובי עם נוגדן מונוקלונלי אחר ל-TNFα, ה-Golimumab, במחקר פאזה 2a, כפול סמיות, מבוקר-פלצבו. הוא מוכר בשמו המסחרי Simponi בטיפול במספר מחלות פרקים, כולל Rheumatoid arthritis. הנוגדן הזה הצליח להפחית במהלך 52 שבועות C-peptide AUC after a 4-hour mixed-meal tolerance test.

Metformin - הוצע מנגנון מעניין להשפעה החיובית של מטפורמין על הפחתת משקל ומאזן האנרגיה (Coll AP, et al., Nature 578:444-448, 2020). מסתבר שהשפעה זו קשורה לחלבון GDF (Growth/Differentiation Factor) 15, הנקשר לרצפטור GFRAL בגזע המוח. לפי צביעות אימונוהיסטוכימיות בעכברים, הפקטור הזה מופרש במעי הדק, במעי הגס ובכליה.

Clinical Practice

יעדי האיזון - הגעת ליעד או לא הגעת ליעד? הוצגה שוב התמונה העגומה של חוסר הגעה ליעדי האיזון מבחינת איזון הסוכרת וכן גורמי הסיכון הקרדיווסקולריים, למרות כל ההמלצות הבינלאומיות (Kazemian P, et al., JAMA Intern Med 179:1376-1385, 2019).

סיבוכי סוכרת - בין שלל סיבוכי הסוכרת, יש לזכור גם סיבוכים נשכחים, פחות מדוברים, כמו בריאות העצם, בריאות הפה ונטייה לזיהומים, שמצריכה חיסוני שפעת וחיסון אנטי-פנוימוקוקלי. בין השאר הוצגה עבודה על העומס הכלכלי והקליני האדיר של NASH-Non Alcoholic Steatohepatitis בסוכרת מסוג 2 במדינת ארה"ב (Younossi ZM, et al., Diabetes Care 43:283-289, 2020).

גורמי סיכון קרדיווסקולריים - קיים ויכוח לגבי טיפול באספירין כמניעה ראשונית לאירועים קרדיווסקולריים. אולם, קיימת בשנים האחרונות המלצה לנשים עם סוכרת טרום-הריונית להתחיל טיפול בטבליית אספירין 60-150 מ"ג מסוף טרימסטר ראשון ועד כשבועיים לפני הלידה (ADA Clinical Practice Guidelines, Jan 2020). המטרה היא להפחית את הסיכון לרעלת הריון. בכנס התקיים דיון ער בעד ונגד המלצה זו.

Patient Empowerment - לכולנו מוכר הקושי האדיר בגיוס חולי סוכרת מסוג 1 לדבקות בטיפול, בעיקר  מגיל המעבר מילדות לבגרות. הוצג מיזם מקסים מדרום לונדון בשם YES-Youth Empowerment Skills. חולי סוכרת מסוג 1 בני 14-19 שנה עוברים סדנה מאוד מפורטת, שנמשכת שלושה ימים, על ניהול הסוכרת מכל ההיבטים. בבדיקת הנתונים נמצא שסדנאות אלו שיפרו את איזון הסוכרת והפחיתו אשפוזים בכלל חמצת DKA (Kariyawasam D, yet al).

צפו בהרצאה של פרופ' יואל טולדנו בנושא מחקר בסיסי ופרקטיקה קלינית: