פענוח מחקרי תוצא קרדיווסקולריים (CVOT) ומשמעותם לבחירת הטיפול הקליני

ד"ר עפרי מוסנזון

מנהלת המרכז למחקר קליני בסוכרת, היחידה לסוכרת, האגף הפנימי, בית החולים הדסה עין כרם והפקולטה לרפואה של האוניברסיטה העברית בירושלים

ד"ר יהודה הנדלסמן (Yehuda Handelsman) הציג מקרה קליני:

הנרי, גבר בן 54, שחור, עם סוכרת מסוג 2 לאחר אוטם לבבי, הפסיק לעשן לפני חמש שנים.

בבדיקות:

BMI = 33 kg/m², BP = 149/87 mm H

בבדיקות מעבדה:

,HbA1c= 8.1% , FBG 148 mg/dL, Creatinine =1.6 mg/dL, eGFR=58 mL/min/1.73 m²

275 mg/dL, LDL-C=112 mg/dL, HDL-C=38 mg/dL =TG

מטופל ב:

Metformin 1000 mg, ASA 81 mg, atorvastatin 20 mg, Losartan 50 mg

הערכת גורמי הסיכון של הנרי:

גורמים שאינם ניתנים לשינוי: זכר, גיל, עישון בעברו, אוטם לבבי.
גורמים הניתנים לשינוי: סוכרת, מחלת כליה כרונית (CKD), יתר ל"ד, השמנה, דיסליפדמיה: LDL, HDL, TG.

טבלה 1. הגישה השמרנית - איזון גורמי סיכון

השינויים הבאים בוצעו בטיפול בהנרי:

מבחינת ל"ד, הועלה מנון Losartan 100mg, וכן הוסף לטיפול תיאזיד 25 מ"ג: ל"ד 134/86.

מבחינת סוכרת, הועלה מטפורמין ל-1,000 מ"ג X 2 ביום: HbA1c = 7.7%.

מבחינת שומני הדם, הועלה אטורבסטיין ל-80 מ"ג והוסף :ezetimibe10 mg LDL = 81 mg/dl, TGL = g 250 mg/dl.

החולה נוטל שישה או שבעה כדורים ביום אולם האם באמת שינינו את הפרוגנוזה שלו?

הגישה העדכנית יותר היא מציאת הטיפול שימנע את האירוע הבא. אולם, איזה אירוע אנו מעוניינים למנוע?

1. Prevent another MI
2. Prevent CVA
3. Prevent HF
4. Prevent ESRD
5. Prevent Death
6. All the above
Enough to Control Glucose, Lipids, BP & Coagulation .7

בשלב זה ארבעה מרצים הציגו את עמדתם (או לפחות את מה שלכאורה היא עמדתם) מבחינת הטיפול המועדף:

הצגתי את העמדה שלי: בחירת GLP1- RA. סונדר מודאליאר הציג את עמדת הבחירה ב-SGLT2i; כריסטופר קאנון הציג את בחירת ה-PCSK9; סרג'יו פאזיו הציג את עמדת הבחירה ב-Icosapent ethyl (IPE).

נימוקי לבחירת ה-GLP1 RA כטיפול הבחירה:

ראשית, התייחסתי לגורמי הסיכון שאותם ציין פרופ' הנדלסמן ושאלתי האם באמת אוטם לבבי קודם הוא גורם סיכון שאינו ניתן לשינוי?

הנחיות האיגודים המובילים בתחום הסוכרת (ADA/EASD) והאיגודים המובילים בתחום הקרדיולוגי (ESC) ממליצים על GLP-1 RA ועל SGLT2-i כעל טיפולי הבחירה (קו שני או ראשון בהתאמה) לחולים עם מחלה אטרוסקלרוטית קודמת או סיכון גבוה/ מאוד גבוה למחלה שכזו. המלצה זו ניתנה על סמך ממצאי התוצא הקרדיווסקולרים שמתוכם ארבעה (LEADER, SUSTAIN 6, HARMONY, REWIND) הוכיחו הפחתה בתוצא הקרדיווסקולרי המשותף (3 point MACE=Major adverse cardiovascular event) הכולל מוות מגורם קרדיווסקולרי, אוטם לבבי חריף ואירוע מוחי חריף, באמצעות טיפול ב-GLP1-RA.

לעומת זאת, רק שניים מארבעת מחקרי ה-CVOT עם SGLT2i הראו הפחה משמעותית ב-3-point MACE (EMPA-REG, CANVAS). גם מטה-אנליזה חשובה (Søren L Kristensen et al, Lancet Diabetes Endocrinol ,August 14 2019) הראתה שאכן התרופות מקבוצת ה-GLP-1 RA כקבוצה מפחיתים אירועים קרדיווסקולריים.

בהמשך התייחסתי לעובדה ש-GLP1 RA הם ככל הנראה מהתרופות היעילות ביותר לאיזון הסוכרת, ואף אחת מהאופציות היחידות שנשארו בידנו מבחינת טיפול תרופתי להפחתה בהשמנה. למרות שלתרופות מקבוצת ה-SGLT2i יש השפעה כלייתית משמעותית בהרבה, גם מבחינה כלייתית ה-GLP-1 RA לא רק שאינם מזיקים אלא אף גורמים כנראה לשיפור מסוים, ככל הנראה על ידי הפחתה בכמות החלבון בשתן ובמיוחד מניעה של פרוטאינוריה.

לבסוף, התייחסתי לשיפור בגורמי הסיכון הידועים כגון יתר ל"ד ודיסלפדמיה. ללא ספק, גם פה יש ל-GLP1 RA יתרונות, אולם האם זהו בכלל משתנה חשוב כאשר מחקר ה-HARMONY הראה לנו שאפילו ה-GLP-1 RA הכי פחות פוטנטי (Albiglutide) שכמעט ולא גרם לירידה במשקל ובערכי הגלוקוז הצליח להפחית משמעותית – 3-point MACE. מכאן, של-GLP-1 RA ככל הנראה השפעה חיובית על המערכת הקרדיווסקולרית גם ללא תלות בהשפעתם המטבולית.

אני מקווה שהצלחתי לשכנע ש-GLP-1 RA הוא טיפול הבחירה להנרי, אולם גם המרצים האחרים עשו עבודה מצוינת ואני ממליצה לכם בחום לצפות בסשן.

צפו בהרצאה של ד"ר עפרי מוסנזון בנושא פענוח מחקרי תוצא קרדיווסקולריים (CVOT) ומשמעותם לבחירת הטיפול הקליני:

 