עיכוב PCSK9 בדיסליפידמיה בחולים עם סוכרת והסיכון לסוכרת

LDL הוכח כגורם סיכון בעל חשיבות עליונה לטרשת העורקים והוא יעד לטיפול מונע. הסטטינים נכנסו לשימוש נרחב משנות ה-80, ושימשו מאז כאמצעי טיפול עיקרי ומרכזי להפחתת רמת ה-LDL בדם. עם הצטברות הראיות להגדלת הסיכון לסוכרת עקב השימוש בהם, כפי שהזהיר ה-FDA החל משנת 2012, התחדד הצורך באמצעים נוספים להפחתת LDL, כמו עיכוב ה-PCSK9.

חלבון PCSK9 נקשר לקולטן LDL, מוביל לפירוקו ומונע מחזור שלו לקרום התא, וכך מקטין את יכולת פינוי חלקיקי LDL מהדם. הקשר בין גן PCSK9 לעליית רמת LDL פורסם לראשונה ב-2003, על בסיס מספר מקרים ממשפחה בודדת, ומהר מאוד זכה גן זה לתשומת לב מחקרית. כבר בתוך שנתיים נמצאו מוטציות gain of function הגורמות להיפרכולסטרולמיה ומוטציות loss of function הגורמות לרמות נמוכות של LDL לאורך החיים. מוטציות אלו קשורות ישירות לתחלואה הקרדיווסקולרית.

עד 2013 פותחו שלוש תרופות, נוגדנים חד-שבטיים נגד PCSK9, המיועדות להורדת רמת ה-LDL.יbococizumab נפסלה לשימוש עקב התפתחות נוגדנים כנגדה, evolocumab במחקר ה-FOURIER הפחיתה משמעותית את התחלואה ממחלת לב כלילית ו-alirocumab נבחנת בימים אלה במחקר ה-ODYSSEY בחולים עם מחלת לב כלילית.

גילוי הקשר שבין הפחתת LDL באמצעות סטטינים להגדלת הסיכון לסוכרת מציב את הרופא המטפל בין הפטיש לסדן, בין הפחתת הסיכון למחלת לב כלילית לסיכון לסוכרת. עומדות בפני הרופא המטפל שלוש שאלות עיקריות:

האיזון בין תועלת ונזק כרוך בהבנת יחסי הגומלין בין הגנים השונים המווסתים את רמת LDL בדם, כולל HMG-CoA reductase ,LDL-receptor ו-PCSK9. בהרצאה נבחנות הראיות החדשות בנושא, בעזרת מחקרי Mendelian randomization על הקשר שבין שינויים גנומים לתוצאות קליניות ובעזרת מחקרי 2x2 factorial design על השפעתם המשולבת של הגנים הנ"ל על רמת ה-LDL ומחלת לב כלילית, במטרה למצוא בסבך הראיות והתרופות החדשות את הטיפול המיטבי לחולים אלה.

צפו בהרצאתו של פרופ' ערן לייטרסדורף: