מעכבי SGLT2 – עדויות קליניות חדשות

ד"ר אביבית כהן

השירות לאנדוקרינולוגיה ומטבוליזם, המרכז הרפואי הדסה, ירושלים

הטיפול בתרופות מקבוצת המעכבות את ה–Sodium glucose co-transporter בחולי סוכרת סוג 1

ההערכה היא כי 10%-5% מחולי הסוכרת סובלים מסוכרת סוג 1. טיפול אינטנסיבי באינסולין הוכח כבר לפני שנים רבות, במחקר ה–DCCT ובהמשך במחקר ה–EDIC, כמוריד שכיחות סיבוכי סוכרת ותחלואה קרדיווסקולרית. עם זאת, קיים קושי ניכר באיזון חולי סוכרת סוג 1 ורבים מהם אינם מגיעים ליעד המטרה. בנוסף לכך, עם השנים, ניכרת עלייה פרוגרסיבית במשקל בקרב חולי סוכרת סוג 1, אשר ניתן לייחס אותה לכמה גורמים.

ראשית, במתן אינסולין אקסוגני האינסולין מגיע לפריפריה לפני הגעתו לכבד. כתוצאה מכך, האפקטים של האינסולין על הכבד – דיכוי הייצור האנדוגני של גלוקוז – מופחתים, ואילו האפקטים של האינסולין ברקמת השומן – דיכוי ליפוליזה ועלייה בליפוגנזה – מוגברים. החולים על כן צורכים כמות גדולה יותר של אינסולין מזו הנדרשת לרקמת הכבד לדיכוי ייצור הגלוקוז, וכמות אינסולין גבוהה זו מעודדת את הפריפריה לייצר יותר רקמת שומן. בנוסף לכך, חולי סוכרת סוג 1 סובלים תכופות מהיפוגליקמיה, אשר אף אם אינה חמורה, מעודדת אכילה קומפנסטורית בכדי לתקן או למנוע אירועים אלה.

לאור זאת, קיים צורך משמעותי בפיתוח תרופות נוספות לחולי סוכרת סוג 1 אשר יסייעו באיזון המחלה ללא עלייה בשכיחות אירועי היפוגליקמיה, חמצת קטוטית או עלייה במשקל. תרופות כגון מטפורמין ו–GLP-1 RA נחקרו בחולי סוכרת סוג 1, אך לא נרשמו להתוויה זו בשל יחס סיכון/תועלת אשר לא הצדיק רישום. פרמליניטיד היא התרופה היחידה (מלבד אינסולין כמובן) המאושרת לשימוש בחולי סוכרת סוג 1, אך היא אינה זמינה בישראל, והשימוש בה אינו שכיח בשל שכיחות מוגברת של תופעות לוואי ומתן לא נוח.

פורסמו כמה מחקרים לגבי תרופות מקבוצת מעכבי SGLT כטיפול משלים בחולי סוכרת סוג 1. נעשו מחקרים עם סוטגליפלוזין - מעכב משולב של SGLT1/2 וכן עם אמפגליפלוזין, דפגליפלוזין וקנגליפלוזין – כולם מעכבים ספציפיים של SGLT2. המחקרים אשר פורסמו עד כה היו קצרים יחסית (18-2 שבועות) והדגימו ירידה ב–HbA1c, ירידה במשקל, ירידה בצריכת האינסולין וכן ירידה בשונות (וריאביליות) של גלוקוז במהלך היום.

בכנס ה-EASD האחרון אשר התקיים לאחרונה בליסבון, הוצגו שני מחקרים גדולים בנושא:

מחקר inTandem3

מחקר רנדומלי כפול סמיות אשר בחן מתן בנוסף לאינסולין של סוטגליפלוזין במינון של 400 מ"ג לעומת פלצבו בחולי סוכרת סוג 1. המחקר כלל 1,402 מטופלים ברחבי העולם ונמשך 24 שבועות. התוצא הראשוני היה הגעה ליעד HbA1c של פחות מ–7.0%, ללא אירועי היפוגליקמיה חמורה וללא אירועי DKA. נמצא כי 28.6% ממטופלי סוטגליפלוזין הגיעו ליעד זה בהשוואה ל–15.2% בקבוצת הפלצבו.

בנוסף, בטיפול בסוטגליפלוזין בהשוואה לפלצבו נצפתה ירידה משמעותית ברמות HbA1cי(0.46%), במשקל (2.98 ק"ג), בלחץ הדם הסיסטולי (3.5 מ"מ כספית) ובממוצע האינסולין היומי (2.8 יחידות ליום). שכיחות אירועי היפוגליקמיה קשים (אשר אומתו על ידי ועדה) היתה דומה – 3.0% עם סוטגליפלוזין לעומת 2.4% עם פלצבו, ונמצאה שכיחות נמוכה יותר של מדידות סוכר מתחת ל–55 מ"ג/דל עם סוטגליפלוזין לעומת פלצבו. עם זאת, 21 מטופלים (3.0%) בקבוצת הסוטגליפלוזין סבלו מאירוע אחד לפחות של חמצת קטוטית (DKA), אשר אומת על ידי ועדה, לעומת 4 מטופלים בלבד (0.6%) בקבוצת הפלצבו.

מחקר ה–DEPICT1

מחקר רנדומלי כפול סמיות אשר בחן מתן בנוסף לאינסולין של דפגליפלוזין לעומת פלצבו בחולי סוכרת סוג 1. המחקר כלל 833 מטופלים אשר קיבלו דפגליפוזין 5 מ"ג, 10 מ"ג או פלצבו. התוצא הראשוני היה ירידה ברמות HbA1c. נמצא כי הטיפול בדפגליפלוזין גרם לירידה של 0.42%, 0.45% ברמות HbA1c במינון של 5 מ"ג, 10 מ"ג, בהתאמה, בהשוואה לפלצבו. בנוסף, נצפתה ירידה במשקל של 2.96 ק"ג, 3.72 ק"ג; וירידה במינוני אינסולין יומי של 8.8, 13.2 יחידות עם דפגליפלוזין במינון 5 מ"ג, 10 מ"ג בהתאמה.

לא נצפתה עלייה בשכיחות אירועי היפוגליקמיה עם דפגליפלוזין. בנוסף לכך, בשונה מהטיפול בסוטגליפלוזין, הטיפול בדפגליפלוזין לא היה כרוך בעלייה בשכיחות אירועי DKA. החולים חוברו למעקב סוכר רציף למשך שבועיים לפני קבלת תרופת המחקר ופעמיים במשך תקופת המחקר. נמצא כי הטיפול בדפגליפלוזין היה כרוך בירידה משמעותית ב–MAGE – mean amplitude of glucose excursion וכן הביא לעליה משמעותית באחוז הזמן שבו היו החולים ביעד סוכר של 180-70 מ"ג/דל בהשוואה לפלצבו.

לסיכום, נראה כי הטיפול במעכבי SGLT כרוך ביתרון משמעותי בחולי סוכרת סוג 1 המתבטא בשיפור באיזון גליקמי, בירידה במשקל, בירידה בלחץ הדם ובירידה בשונות הגלוקוז במהלך היום. עם זאת, הטיפול במעכבי SGLT ככלל גורם לעלייה קלה בקטונמיה, ויש לתת טיפול זה בזהירות כדי למנוע עלייה באירועי DKA. אמצעים אפשריים לצמצום סיכון זה כוללים: התחלה במינון נמוך של תרופה, הורדה של עד 20% במינון האינסולין, ניטור סוכר וקטונים בדם, ניטור קטונים בכל מקרה של חשש כגון מחלה, צריכת אלכוהול, פעילות גופנית ממושכת וכן השהיה של הטיפול במעכבי SGLT בזמן מחלה, ניתוח או צום מתוכנן. הסיכון המוגבר לאירועי DKA נצפה, כאמור, עם סוטגליפלוזין אשר מעכב גם את SGLT1. ייתכן שדבר זה מצביע על סיכון אמיתי מוגבר עם תרופה זו, או ייתכן שאופי ניטור החולים ואמצעי הזהירות אשר ננקטו למניעת DKA היו שונים בין המחקרים.

בכנס ה–EASD הוצגו כמה עדכונים נוספים ממחקר ה-EMPA-REG: נבדקה תת אנליזה של מטופלים אשר קיבלו סולפונילאוריה או מטפורמין בתחילת המחקר. נמצא אפקט מיטבי של אמפגליפלוזין לעומת פלצבו מבחינת הורדה במשקל, ב–HbA1c וכן מבחינת ההגנה הקרדיווסקולרית והירידה בתמותה במטופלים אלה. שכיחות אירועי היפוגליקמיה בקבוצת אמפגליפלוזין היתה דומה לזו של פלצבו גם בקרב המטופלים אשר קיבלו מטפורמין או סולפונילאוריה בתחילת המחקר. במחקר ה–EMPA-REG נמצאה ירידה באשפוזים בשל אי ספיקת לב ובתמותה קרדיווסקולרית. אפקט זה נמצא כבלתי תלוי ברמות הבסיס או בשינויים ברמות ה-HbA1c, לחץ הדם וה–LDL במהלך המחקר. בנוסף, נמצאה במחקר זה אפקט כלייתי מגן של אמפגליפלוזין. אפקט מגן זה נמצא גם בקרב חולים אשר דווחו כסובלים מאי ספיקת לב בתחילת המחקר, וגם בקרב אלה שלא.

צפו בהרצאתה של ד"ר אביבית כהן: