סקירה
הטיפול התרופתי לקראת 2022 – מה למדנו מהמחקרים החדשים?
מחקר TRIMASTER
מדובר במחקר cross over עם חלוקה לשלוש זרועות שמטרתו לקבוע אסטרטגיה לבחירה מדויקת של תרופות קו שני ושלישי בטיפול בסוכרת מסוג 2 - כיצד מאפיינים קלינים משפיעים על התגובה לטיפול בסוכרת?
המטרה: "לתפור" את הטיפול בסוכרת לאחר קו ראשון של מטפורמין ע"פ מאפיינים קליניים שכיחים: הטבה מעבר להורדת הסוכר, הימנעות מתופעות לואי והורדה יעילה בערכי הסוכר.
כידוע ממחקרים קודמים יש לקחת בחשבון את היתרון של מעכבי SGLT2 ואנלוגים של GLP1 בחולים עם מחלת לב איסכמית ומתן מעכבי SGLT2 בחולים עם אי- ספיקת לב או אי-ספיקת כליה. ויש לקחת בחשבון את תופעות הלוואי הצפויות:
-הימנעות מסולפנילאוראיה במידה וקיים חשש להיפוגלקמיה, הימנעות מ TZD במידה וקיימת אי ספיקת לב או הימנעות ממעכבי SGLT2 במקרה של הפרעות במתן שתן.
אנו יודעים ממחקרי אוכלוסיות כי BMI בסיסי גבוה עשוי לקבוע את התגובה לטיפול במעכבי DPPIV (תגובה פחותה) וב TZD (תגובה טובה).
גם eGFR בסיסי מוגבר משפיע על התגובה הגליקמית למעכבי SGLT2 (תגובה טובה יותר) לעומת מעכבי DPPIV וכאשר GFR ירוד ישנה תגובה טובה יותר למעכבי DPPIV.
תכנון המחקר היה במטרה למצוא את אותן תת אוכלוסיות של חולים בהם קיימת תגובה טובה יותר או פחות טובה לכל תרופה. חשוב לציין שחציון אינו משקף בהכרח את החולה הבודד.
במחקרי אוכלוסיות גדולות פילוח של תתי-אנליזות אינו בעל די תוקף סטטיסטי, אינו יכול לבדוק את התגובה השונה של מטופל בודד ובוודאי לא את העדפת המטופל. לאור כך יש יתרון למחקר שבו לכלל החולים תינתן אפשרות לחוות טיפול בכל אחת מהתרופות. מחקר כזה יאפשר לבדוק את התגובה הקלינית או תופעות הלוואי וכן את העדפת החולה לתרופות השונות הניתנות כקו שני לאחר מטפורמין.
היפותזת מחקר ראשונה: במטופלים עם BMI מעל 30 יש ל TZDs עדיפות על פני מעכבי DPPIV.
היפותזת מחקר שניה: בטופלים עם GFR מעל 90 תהיה עדיפות למעכבי SGLT2 מול מעכבי DPPIV וההיפך ב GFR בין 60 ל 90.
במחקר נבדקו מטופלים עם סוכרת מסוג 2 שטופלו במטפורמין עם או ללא סולפנילאוראה. המטופלים חולקו ל-3 קבוצות. כל קבוצה קיבלה אחד מהטיפולים PIOGLITTAIZONE, SITAGLIPTIN וCANAGLIFLOZIN למשך 16 שבועות.
לאחר 16 שבועות נבדקו משקל, HBA1C ודיווחים של תופעות לואי ואז הוחלף הטיפול לתרופה אחרת מבין השלוש.
במחקר החלו 742 מטופלים וסיימו 458 ובכל קבוצה היו לפחות 380 מטופלים.
מרבית המטופלים היו גברים לבנים בגילאי ה 60 עם 31.7 BMI בממוצע ו HbA1c של 8.5%. לא היה הבדל ב HBA1C תחת התרופות השונות (סביב 7.6%).
כצפוי בחולים עם BMI מעל 30 טיפול ב- TZD הוריד HBA1C קצת יותר (ב-0.3%) לעומת טיפול במעכבי DPPIV.
כצפוי בחולים עם GFR מעל 90, טיפול במעכבי SGLT2 הוריד HBA1C קצת יותר לעומת טיפול במעכבי DPPIV (ב 0.3%).
אנליזה שניונית הדגימה העדפה טובה יותר של המטופלים לטיפול במעכבי SGLT2 לעומת מעכבי DPPIV ולעומת TZDS האחוזים היו: 38%, 34.8% ו-25.8% בהתאמה. המטופלים העדיפו תרופה שעבורם היתה הפוטנטית ביותר בהורדת HBA1C ובעלת תופעות לוואי מועטות. מבין תופעות הלוואי: TZD גרמו לעליה המשמעותית ביותר במשקל, מעכבי SGLT2 גרמו להפרעות במתן שתן. מעכבי ה DPPIV אמנם גרמו לתופעות לואי הקלות ביותר, אך מאידך הופסקו באחוזים הגבוהים ביותר עד 9% ב- 12 השבועות הראשונים לטיפול.
לסיכום: המחקר מוכיח כי מבחינת האיזון הגליקמי, יש צורך לבחון את התרופות לסוכרת על סמך השפעה אינדיבידואלית ותופעות לוואי ולחפש תתי-אוכלוסיות שונות שייהנו יותר מטיפול ספציפי. כמובן ישנן עדיפויות מעבר לאיזון הגליקמי כמו המצאות מחלת לב איסכמית ואי- ספיקת כליה. חשוב לציין שגם להבדל מזערי באיזון כירידה של 0.3% ב HbA1C עשויה להיות חשיבות במניעת צורך בתוספת תרופות נוספות. יש קשר בין השפעת התרופות השונות על יכולתן לשפר את האיזון הגליקמי לבין ה-BMI וה-GFR.
רפואה מותאמת אישית עשויה "לתפור" טיפול אישי למטופל הבודד על סמך התגובה הגליקמית הצפויה ותופעות הלואי הצפויות עבורו.
מחקר ה GRADE
The Glycemia Reduction Approaches in Diabetes: A Comparative Effectiveness Study
מחקר ה GRADE נועד לסייע בבחירת התרופות להורדת סוכר לאחר METFORMIN בהתבסס על:
- השפעה על HBA1C ומשך ההשפעה
- השפעה על סיבוכי הסוכרת
- סבילות התרופה.
- תופעות לואי.
- תוצאות המחקר ישפיעו על אינדיבידואליזציה של הטיפול.
- התייחסות ליחס עלות תועלת.
- המחקר בוצע בארה"ב בלבד
התרופות שנבדקו במחקר היו תרופות קו שני לאחר מטפורמין וכללו: Glimpiramide (סולפנילאוראה), Sitagliptin (מעכב DPPIV), Liraglutide (אנלוג של GLP1) ואינסולין בזאלי Glargine.
TZDs לא נכלל עקב תופעות לואי שדווחו אז אודותיהם ומעכבי SGLT2 הואיל ועדיין לא אושרו לשימוש אז.
מטרות המחקר : בדיקת משך הזמן הנדרש לעליית HbA1C מעל 7% ובהמשך מעל 7.5% עם כל אחד מהטיפולים שהצריך תוספת תרופה נוספת (אינסולין בזלי לטיפול פומי או בהמשך הוספת בולוסים של אינסולין ביחד עם אינסולין בזלי).
מטרות נוספות היו :
- היארעות פגיעה באיברי מטרה.
- תוצאות מטבוליות, היארעות סיבוכים קרדיווסקולרים, תופעות לואי, איכות חיים וסבילות של הטיפול.
- מאפייני תת קבוצות ותגובתם לטיפול.
קריטריוני הכללה: סוכרת מסוג 2 מתחת ל 10 שנים, גיל מעל 30 או מעל גיל 20 באוכלוסיות שונות, טיפול קודם במטפורמין וHbA1c של 6.8-8.5%.
לא הוכלל חולי סוכרת מסוג 1 , חולים תחת טיפול אחר ממטפורמין, חולים עם אי-ספיקת כליות או אי- ספיקת לב חמורה, פנקראטיטיס בעבר, מחלה סרטנית ותכנון הריון. נסרקו 11,259 מטופלים ובסופו של דבר 5,047 נכללו במחקר.
מאפייני החולים: משך סוכרת 4.2 שנים, BMI ממוצע 34.3 , HBA1C מעל 7.5% בקבלתם. משך המעקב 5 שנים ו92% השלימו את המעקב (89% למרות הקורונה עד 4.2021!) .
תוצאות המחקר:
בהשוואה בין התרופות השונות הקבוצה שהפסיקה בצורה משמעותית ביותר את הטיפול היתה קבוצת ה Glimepiride 20% מול 13%-17% בקבוצות אחרות.
מבחינת הערכת יעילות הטיפול ע"פ פרק הזמן עד לכישלון הטיפול (כלומר HbA1C מעל 7%): Glargine ו- Liraglutide 2.4 שנים לעומת Glimepiride (2.2 שנים) והכי פחות יעיל Sitagliptin (1.9 שנים): כ- 30% מהמטופלים עם Sitagliptin הגיעו לHbA1C של מעל 7% בזמן הקצר ביותר. בניתוח תתי-אוכלוסיות, ה Sitagliptin איבד בצורה משמעותית את היכולת להוריד HbA1C ככל שה HbA1C הבסיסי היה גבוה יותר (פחות יעיל כבר ב HbA1c מעל 7.3%).
פגיעה מיקרווסקולרית נצפתה ב:
- מיקרואלבומינוריה 12%
- מקרואלבומינוריה 5%
- ירידה ב GFR מ 60 מ"ל/לדקה/1.73 מ"ר 12%
- פולינוירופטיה סנסורית 72%
אך ללא הבדל בין קבוצות הטיפול.
מבחינת אירועים קרדיווסקולריים שכללו MACE, אשפוזים עקב צורך ברה-וסקולריזציה, תעוקת חזה בלתי יציבה, אי-ספיקת לב, תמותה קרדיווסקולרית או תמותה בכלל, טיפול ב- Liraglutide היה היעיל ביותר. לא היה הבדל משמעותי מבחינה סטטיסטית ב-MACE אבל הכיוון היה דומה
תופעות הלוואי:
- לא היה הבדל בין התרופות בתופעות הלוואי החמורות.
- היו יותר תופעות GI מ Liraglutide
- היו יותר היפוגליקמיות בשימוש ב Glimepiride לעומת יתר התרופות.
איכות החיים השתפרה לאחר שנה בעיקר במתן Liraglutide ללא שינוי לאחר 4 שנים.
המשקל ירד בצורה משמעותית כצפוי יותר עם Liraglutide 4 ק"ג מול עליה קלה במשקל עם Glimepiride ו Glargine.
מגבלות המחקר:
- גיוס בארה"ב בלבד. לא בהכרח משקף אוכלוסיות אחרות.
- גוייסו מטופלים עם משך סוכרת של 4-10 שנים – לא משקף תגובה של מטופלים עם סוכרת חדשה או משך סוכרת מעל עשור.
- נבדקו חולים רק לאחר טיפול במטופרמין.
- חבל – לא נבדקו מעכבי SGLT2 במחקר!!!
- ואריאביליות רבה בתגובה לטיפול – קשה לבחון התאמה אישית למטופל מסויים - התגובה האישית אינה "החציון".
צפו בהרצאתו של ד"ר מניסטרסקי:
© 2017 מולי רפואה מקוונת בע"מ - כל הזכויות שמורות
